L'atrophie optique dominante : une maladie mitochondriale à part entière

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Publié le 06 juillet 2010 ARTICLE

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photo L'atrophie optique dominante : une maladie mitochondriale à part entière


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Auteur(s) : Patrizia Amati-Bonneau1, Christophe Verny2, Dan Milea3, Pascal Reynier1, Dominique Bonneau1

1Département de biochimie et génétique, CHU d'Angers, 4 rue Larrey, 49933 Angers cedex 9
2Département de neurologie, CHU d'Angers
3Service d'ophtalmologie, CHU d'Angers.

Épidémiologie et présentation clinique de l'AOD

L'existence de formes familiales d'atrophie optique a été rapportée initialement par les ophtalmologistes britanniques F. Batten et S. Snell en 1897. Cependant, ce n'est qu'en 1959 que le mode autosomique dominant de transmission de cette maladie a été démontré par l'ophtalmologiste Poul Kjer sur la base d'une étude portant sur 19 familles danoises [1]. L'atrophie optique dominante (AOD ; OMIM 165500), ou maladie de Kjer, est l'une des formes de neuropathies optiques héréditaires les plus fréquentes avec une prévalence estimée à environ 1/10 000-1/50 000 individus. L'atrophie optique, bilatérale et symétrique est le plus souvent découverte pendant l'enfance, mais une baisse progressive de la vision peut survenir plus tard dans la vie, les formes tardives (après 60 ans) étant très rares. La diminution de l'acuité visuelle est due à un scotome central ou paracentral, s'associant à une dyschromatopsie, retrouvée typiquement, mais pas toujours, dans l'axe bleu-jaune. L'examen du fond de l'œil met en évidence une pâleur temporale, voire une atrophie de la tête du nerf optique, qui est bilatérale et symétrique. L'atrophie optique constatée ophtalmoscopiquement n'est pas spécifique de la maladie ; cependant, une excavation de la papille peut orienter vers ce diagnostic. D'un point de vue histologique, il s'agit d'une perte des cellules ganglionnaires de la rétine, ainsi que de leurs axones, qui constituent le nerf optique.

La transmission autosomique dominante n'est pas toujours aisée à mettre en évidence en raison de la pénétrance incomplète des mutations et de l'expressivité intra- et interfamiliale très variable de la maladie. En effet, la baisse de l'acuité visuelle reste en général modérée (de 6/10 à 2/10), mais elle peut quelquefois conduire à la cécité légale (< 1/20). L'électrorétinogramme standard est normal mais l'ERG pattern montre une diminution de l'onde N95, laquelle est caractéristique de l'atteinte des cellules ganglionnaires. Les PEV présentent, de manière aspécifique, une augmentation des temps de culmination et une diminution des amplitudes. Ils peuvent être absents dans les formes les plus sévères.

Génétique moléculaire

Les atrophies optiques héréditaires sont des maladies hétérogènes sur le plan génétique avec différents modes de transmission et plusieurs loci identifiés (tableau 1). Cependant, la majorité des atrophies optiques autosomiques dominantes est due à des mutations du gène OPA1 (Optic Atrophy 1), localisé sur le bras long du chromosome 3 (3q28-29) et identifié en 2000 [2, 3]. Le gène OPA1 humain s'étend sur environ 90 kb et possède 31 exons dont 30 sont codants [2, 3]. Le cDNA a une taille de 5 821 nucléotides (dont 2 878 nucléotides codants). Il code pour une dynamine/GTPase ubiquitaire de 960 aminoacides impliquée dans la dynamique du réseau mitochondrial. La protéine est constituée d'un domaine GTPase, d'un domaine central très conservé de type dynamine, et d'une séquence N-terminale d'adressage mitochondrial. À ce jour, 204 mutations d’OPA1, le plus souvent familles-spécifiques, ont été identifiées et répertoriées dans la base de données internationale que nous avons mise en place (http://lbbma.univ-angers.fr/eOPA1). La majorité de ces mutations affecte le domaine GTPase et plus de la moitié d'entre elles sont des mutations tronquantes.

Tableau 1 Loci d'atrophies optiques héréditaires

Symbole

Transmission

MIM

Locus

Gène

OPA1

AD

165500

3q28-q29

OPA1

OPA2

RLX

311050

Xp11

Non identifié

OPA3

AR/AD

606580

19q13

OPA3

OPA4

AD

605293

18q12

Non identifié

OPA5

AD

610708

22q12.1-q13.1

Non identifié

OPA6

AR

258500

8q21-q22

Non identifié

OPA7

AR

612988

11q

TMEM126A

AD : autosomique dominante ; RLX : récessive liée à l'X ; AR : autosomique récessive.

Hétérogénéité clinique de l'AOD

Depuis sa description initiale en 2000 dans des formes classiques d'AOD isolées, le gène OPA1 s'est révélé impliqué dans des formes cliniques très variées associant une atrophie optique à d'autres déficits neurologiques ou à des atteintes plurisystémiques sévères.

AOD et surdité

Nous avons montré, en 2003, que la mutation R445H était toujours responsable d'une forme d'atrophie optique dominante associée à une surdité neurosensorielle [4, 5]. La surdité est due à une neuropathie auditive caractérisée par la préservation de la fonction des cellules ciliées cochléaires (otoémissions acoustiques présentes), associée à une absence ou une altération majeure du tracé des potentiels évoqués auditifs (PEA) et du réflexe stapédien. L'atteinte du nerf auditif, de manière identique à celle du nerf optique, débute dans l'enfance, s'aggrave progressivement et peut causer un handicap sensoriel profond. L'atteinte auditive peut précéder l'atteinte visuelle justifiant la réalisation d'un examen ophtalmologique lors de la mise en évidence d'une baisse auditive non expliquée à caractère familial.

AOD associée à un phénotype évocateur de sclérose en plaques

Nous avons décrit, en 2008, le cas d'un patient de 44 ans présentant une perte progressive de l'acuité visuelle associée à une névralgie du trijumeau [6]. L'examen neurologique montrait une marche spastique, des réflexes vifs, une trépidation épileptoïde de la cheville à gauche et des troubles proprioceptifs. L'acuité visuelle était de 4/10 à chaque œil avec un scotome centro-cæcal et une atrophie optique. L'IRM montrait des hypersignaux T2 de la substance blanche dans les régions périventriculaires et au niveau médullaire. Le diagnostic de sclérose en plaques avait initialement été retenu, avant que la mutation S646L dans l'exon 20 du gène OPA1 soit mise en évidence.

Le syndrome « AOD plus » : une maladie mitochondriale multisystémique

En collaboration avec des équipes de Bologne, Newcastle et Madrid, nous avons rapporté, en 2008, une atteinte sévère et multisystémique associant une atrophie optique à d'autres atteintes neurologiques et/ou musculaires (surdité neurosensorielle, ataxie, polyneuropathie axonale, ophtalmoplégie chronique progressive externe et myopathie) [7, 8]. Les biopsies musculaires des patients montraient la présence de fibres rouges déchiquetées (Ragged Red Fibers [RRF]) et des fibres cytochrome C oxidase (COX) négatives, typiques d'une atteinte mitochondriale [7, 8] (figure 1). Ces formes, qualifiées d'AOD plus, étaient toutes associées à des mutations faux sens dans le domaine GTPase du gène OPA1.

Physiopathologie

Haplo-insuffisance ou effet dominant négatif ?

De manière surprenante, il existait dans le muscle de tous les patients explorés des délétions multiples de l'ADN mitochondrial suggérant que la protéine OPA1 joue un rôle important dans la maintenance de ce génome (figure 1). Ainsi, OPA1 est le cinquième gène responsable de délétions multiples de l'ADN mitochondrial après ceux codant pour les polymérases gamma 1 et 2 (POLG1, POLG2) et pour les protéines Twinkle et ANT1. Le mécanisme par lequel OPA1 intervient dans la maintenance de l'ADN mitochondrial est inconnu mais l'on peut penser que la désorganisation des crêtes et la fragmentation du réseau mitochondrial pourraient perturber les nucléoïdes, particules nucléoprotéiques au sein desquelles l'ADN mitochondrial est répliqué.

La fréquence des mutations tronquantes et l'existence de grandes délétions d'OPA1 dans les AOD isolées sont en faveur d'une haplo-insuffisance. Cependant, la forte proportion de mutations faux sens dans les formes d'AOD plus suggère fortement un effet dominant négatif.

Anomalies métaboliques

OPA1 est une protéine ubiquitaire localisée à la face interne de la membrane interne mitochondriale ce qui suggère une possible interférence avec le fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale. Grâce à l'étude des fonctions métaboliques réalisée sur les fibroblastes de patients, nous avons montré que le métabolisme énergétique mitochondrial était profondément altéré chez les patients avec un découplage de la phosphorylation oxydative, une moindre production d'ATP et une susceptibilité accrue à l'apoptose. Ce déficit énergétique s'est révélé plus marqué dans les formes sévères et multisystémiques que dans les formes isolées.

Anomalies du réseau mitochondrial

La protéine OPA1 est impliquée dans la fusion des membranes mitochondriales internes, et son invalidation expérimentale conduit classiquement à une fragmentation du réseau tubulaire et interconnecté que forment les mitochondries au sein des cellules. Cette fragmentation du réseau mitochondrial est observée aussi dans les fibroblastes des patients, et ce d'autant plus que la forme clinique est sévère (figure 2). Ainsi, l'étude des anomalies métaboliques et structurales des mitochondries constitue un excellent test fonctionnel pour explorer la pathogénicité des mutations du gène OPA1.

Conseil génétique

Concernant la neuropathie optique autosomique dominante, le risque qu'un individu porteur de la mutation transmette la maladie à sa descendance est de 50 % et ne dépend pas du sexe. Cependant, ce mode de transmission n'apparaît pas toujours de façon très évidente sur les arbres généalogiques compte tenu de la pénétrance incomplète de la maladie et de l'existence de formes modérées non diagnostiquées. Ainsi, près de 40 % des patients étudiés dans notre laboratoire se présentaient comme des cas en apparence sporadiques. Cette expressivité variable de la maladie rend le conseil génétique très difficile puisque la même mutation peut être responsable, au sein d'une même famille, de manifestations cliniques d'une sévérité très variable.

Conclusion

Le gène OPA1 joue un rôle important dans la fusion des mitochondries, dans l'efficacité du métabolisme énergétique, dans l'apoptose et dans la maintenance de l'ADN mitochondrial. Les mutations de ce gène sont responsables d'un large spectre de pathologies allant de formes cliniques simples et modérées jusqu'à des atteintes sévères et multisystémiques probablement en relation avec la gravité du déficit énergétique. Il reste à mieux comprendre le mécanisme de perturbation des mitochondries afin d'essayer d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pharmacologiques pour ces maladies mitochondriales. La description récente de modèles murins de l'AOD liés à OPA1 présentant une perte progressive des cellules ganglionnaires de la rétine devrait permettre le développement de cette recherche physiopathologique et thérapeutique. De manière plus générale, les pathologies liées à OPA1 font partie d'une nouvelle classe de maladies due à une perturbation de la plasticité mitochondriale dont l'expression est principalement neurologique. Ainsi les protéines mitofusine 2 (MFN2) et DRP1, acteurs clefs de la fusion et de la fission mitochondriale, sont respectivement associées à la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A et à un syndrome multisystémique. Des études récentes ont démontré qu'une perturbation de la dynamique mitochondriale participait aussi à la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer et des formes héréditaires de la maladie de Parkinson. Les défauts de la plasticité mitochondriale pourraient jouer un rôle déterminant dans la physiopathologie des maladies neurodégénératives. Les modèles d'étude de la protéine OPA1 se révèlent utiles pour tenter de comprendre l'influence de la dynamique mitochondriale sur le métabolisme et la dégénérescence neuronale.

Conflit d'intérêts

Aucun.

Références

1 Kjer P. Infantile optic atrophy with dominant mode of inheritance: a clinical and genetic study of 19 Danish families. Acta Ophthalmol Scand 1959 ; 37 : 1-146.

2 Alexander C, Votruba M, Pesch UE, et al. OPA1, encoding a dynamin-related GTPase, is mutated in autosomal dominant optic atrophy linked to chromosome 3q28. Nat Genet 2000 ; 26 : 211-5.

3 Delettre C, Lenaers G, Griffoin JM, et al. Nuclear gene OPA1, encoding a mitochondrial dynamin-related protein, is mutated in dominant optic atrophy. Nat Genet 2000 ; 26 : 207-10.

4 Amati-Bonneau P, Odent S, Derrien C, et al. The association of autosomal dominant optic atrophy and moderate deafness may be due to the R445H mutation in the OPA1 gene. Am J Ophthalmol 2003 ; 136 : 1170-1.

5 Amati-Bonneau P, Guichet A, Olichon A, et al. OPA1 R445H mutation in optic atrophy associated with sensorineural deafness. Ann Neurol 2005 ; 58 : 958-63.

6 Verny C, Loiseau D, Scherer C, et al. Multiple sclerosis-like disorder in OPA1-related autosomal dominant optic atrophy. Neurology 2008 ; 70 : 1152-3.

7 Amati-Bonneau P, Valentino ML, Reynier P, et al. OPA1 mutations induce mitochondrial DNA instability and optic atrophy “plus” phenotypes. Brain 2008 ; 131 : 338-51.

8 Hudson G, Amati-Bonneau P, Blakely EL, et al. Mutations of OPA1 causes dominant optic atrophy with external ophthalmoplegia, ataxia, deafness and multiple mitochondrial DNA deletions: a novel disorder of mtDNA maintenance. Brain 2008 ; 131 : 329-37.

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