Épilepsies myocloniques progressives : clinique, classification, démarche diagnostique

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Publié le 21 décembre 2009 ARTICLE

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photo Épilepsies myocloniques progressives : clinique, classification, démarche diagnostique

Auteur(s) : Gaëtan Lesca

Service de génétique moléculaire et clinique, Hôpital Édouard-Herriot, Lyon

Le terme d’épilepsie myoclonique progressive (EMP) regroupe un ensemble très hétérogène de maladies rares (moins de 1 % des épilepsies) caractérisées par un syndrome myoclonique associé à des crises d’épilepsie, le plus souvent généralisées, ainsi qu’à une atteinte neurologique progressive de sévérité et de pronostic très variables. La forme la plus fréquente en France, la maladie d’Unverricht-Lundborg, a une prévalence d’environ 1/500 000 [1].

Lors de la phase initiale de ces maladies, et en dehors des cas à début infantile pour lesquels la dégradation neurologique est souvent au premier plan, il n’est pas toujours aisé de distinguer les EMP des épilepsies généralisées idiopathiques, et en particulier des épilepsies myocloniques juvéniles. Le diagnostic sera évoqué devant le manque d’efficacité thérapeutique, l’existence de manifestations neurologiques associées et la dégradation de l’EEG.

Toutes les EMP caractérisées sur le plan étiologique sont des maladies génétiques. Notre compréhension des bases moléculaires de ces maladies a beaucoup évolué ces dernières années, ce qui a permis d’individualiser de nouvelles entités et d’apporter une aide concrète au diagnostic.

Manifestations cliniques

Bien que les formes les plus caractéristiques commencent le plus souvent chez le grand enfant ou l’adolescent, les EMP peuvent se manifester à des âges très variables.

Le syndrome myoclonique est souvent invalidant et peut soit figurer au premier plan, comme dans la maladie d’Unverricht-Lundborg, soit s’intégrer dans un contexte sémiologique plus complexe. Les myoclonies sont multifocales et déclenchées par la posture, le mouvement ou sa préparation, le stress ou des stimuli externes de nature auditive, visuelle ou tactile. Elles sont plus importantes au lever et disparaissent au sommeil [1]. Elles peuvent prédominer dans certains territoires comme dans la sialidose où elles touchent particulièrement la face.

Les crises tonico-cloniques prédominent mais les patients peuvent également présenter des absences ou des crises focales, comme par exemple les crises occipitales caractéristiques de la maladie de Lafora. L’EEG met en général en évidence un tracé de fond ralenti avec des paroxysmes de pointes-ondes ou de polypointes-ondes induits par la stimulation lumineuse à basse fréquence. Ces anomalies peuvent être localisées, comme dans la maladie de Lafora, au cours de laquelle elles sont typiquement postérieures. Les tracés EEG se dégradent plus ou moins rapidement en fonction de l’évolutivité de la maladie. Des potentiels évoqués somesthésiques géants sont présents dans la plupart des EMP.

L’atteinte neurologique est de sévérité et d’évolution très variables selon l’étiologie. La maladie d’Unverricht-Lundborg a tendance à se stabiliser après 5 à 10 ans avec une diminution des crises [2]. Inversement, dans les autres maladies, la régression psychomotrice et neurologique est globalement plus marquée et le pronostic plus sévère, bien qu’il existe de grandes différences interindividuelles.

Classification

Les principales causes d’EMP figurent dans le tableau 1. Elles peuvent être classifiées selon notre connaissance des mécanismes physiopathologiques. On distingue ainsi les maladies métaboliques par défaut de dégradation de substances complexes, comme la maladie de Gaucher, la gangliosidose à GM2, la sialidose et certaines formes de céroïde-lipofuscinoses (CLN). Certaines maladies, comme la maladie de Lafora et les autres formes de CLN, s’en rapprochent bien qu’aucun dysfonctionnement métabolique ne soit mis en évidence chez les patients. L’autre groupe de maladies métaboliques pouvant s’exprimer sous forme d’EMP est celui des dysfonctionnements de la chaîne respiratoire mitochondriale et en particulier le syndrome MERRF (myoclonic encephalopathy with ragged-red fibers). Enfin, d’autres maladies résultent de mécanismes neurodégénératifs, comme la maladie d’Unverricht-Lundborg, la DRPLA (dentatorubral-pallidoluysian atrophy), la maladie de Huntington ou la neuroserpinose.

Les causes les plus fréquentes d’EMP, en France, sont la maladie d’Unverricht-Lundborg, la maladie de Lafora, les CLN et le syndrome MERRF. Au cours de la maladie d’Unverricht-Lundborg, une ataxie, une dysarthrie, un tremblement d’intention et une incoordination apparaissent de façon progressive. Les troubles cognitifs sont variables mais l’évolution démentielle est rare et il existe des formes peu sévères. Inversement, la maladie de Lafora se manifeste par une régression intellectuelle et évolue sur une dizaine d’années vers une démence, une apraxie, des troubles visuels, puis un état végétatif. Ces deux maladies sont hétérogènes sur le plan génétique car elles peuvent être causées par des mutations de plusieurs gènes [3, 4].

Les CLN sont un groupe de maladies classiquement différenciées selon l’âge de début des symptômes et l’aspect histologique. À cette variabilité clinique s’ajoute une grande hétérogénéité génétique puisqu’au moins 8 gènes différents sont impliqués. Les formes infantiles (CLN1 et 2) se manifestent par un arrêt puis une régression du développement psychomoteur avec des myoclonies, une atrophie optique, un appauvrissement rapide de l’EEG ainsi qu’une microcéphalie dans les formes précoces. Les formes juvéniles (CLN3) commencent souvent par une baisse rapide de la vision avant le déclin cognitif et moteur. La forme adulte de la maladie (CLN4) peut se manifester par des crises tonico-cloniques comportant une longue phase tonique ou des crises atoniques, une photosensibilité, des myoclonies, une ataxie, un syndrome pyramidal ou extrapyramidal [4].

Le syndrome MERRF s’exprime classiquement par des myoclonies, une épilepsie généralisée, une ataxie, une surdité et une myopathie. Il existe parfois une démence, une atrophie optique ou une neuropathie périphérique [4].

De nombreuses maladies peuvent également se présenter, habituellement ou occasionnellement, comme des EMP. Il existe des formes classiques et rares, comme les sialidoses, les formes infantiles et juvéniles de la maladie de Huntington, la maladie de Gaucher, la gangliosidose à GM2, la DRPLA [4]. D’autres formes ont été décrites ou caractérisées plus récemment, comme la neuroserpinose, le syndrome myoclonies d’action et insuffisance rénale dans lequel les fonctions intellectuelles sont conservées, ainsi qu’une forme d’EMP à début infantile précoce [5-7].

Enfin, le syndrome FAME (familial adult myoclonic epilepsy) se distingue par son début à l’âge adulte et son évolution généralement bénigne [8]. Il ne s’agit toutefois pas d’une entité homogène sur les plans clinique et génétique. Dans certaines formes, il existe une atteinte neurologique progressive. Les gènes responsables ne sont pas encore identifiés.

Tableau 1 Classification et principales caractéristiques cliniques des épilepsies myocloniques progressives

Maladie

Hérédité

Caractéristiques cliniques

Âge de début (années)

Évolution

Formes classiques d’EMP

Unverricht-Lundborg (EPM1)

AR

Atteinte cognitive modérée

7-16

Variable, stabilisation fréquente à l’âge adulte

Lafora (EPM2)

AR

Déclin cognitif sévère, crises occipitales

6-19

Très sévère

Céroïdes-lipofuscinoses (CLN)

AR, parfois AD (CLN4)

  • Dégénérescence maculaire (formes infantiles et juvéniles)
  • Phase tonique prolongée (CLN4)


  • 3 mois-adulte
  • Adulte (CLN4)


Le plus souvent très sévère

MERRF

Maternelle

Surdité, atrophie optique, rétinopathie, myopathie, lipomes

Variable

Variable, souvent sévère

Sialidose type 1

AR

Dégénérescence rétinienne, « macula rouge cerise »

8-25

Variable

Galactosialidose

AR

Dysmorphie, retard de croissance

Infantile, juvénile

Très sévère

Principales maladies pouvant débuter par un tableau d’EMP

Gaucher type III

AR

Paralysie supranucléaire horizontale, déclin cognitif, hépato-splénomégalie

Juvénile, adulte

Souvent sévère

Gangliosidose à GM2

AR

Ataxie, dysarthrie, spasticité

Juvénile

Souvent sévère

DRPLA

AD

Choréo-athétose

Variable

Très sévère

Maladie de Huntington

  • AD
  • Transmission paternelle


  • Déclin cognitif sévère,
  • syndrome parkinsonien


Formes infantiles

Très sévère

Neuroserpinose

AD

Démence, atteinte frontale

Adulte

Très sévère

Formes d’EMP de description récente

Épilepsie myoclonique et glomérulosclérose

AR

Glomérulosclérose

15-25

Très sévère

EPM à début précoce [7]

AR

Régression psychomotrice, microcéphalie

1-2

Sévère

FAME

AD

Parfois retard mental ou atteinte cognitive

Adulte

Souvent peu sévère

AR : autosomique récessif ; AD : autosomique dominant ; MERRF : myoclonic encephalopathy with ragged-red fibers ; DRPLA : dégénerescence dentato-rubro-pallido-luysienne (dentatorubral-pallidoluysian atrophy) ; FAME : épilepsie myoclonique familiale de l’adulte (familial adult myoclonic epilepsy).

Démarche diagnostique

Le diagnostic étiologique des EMP est souvent délicat, surtout en début d’évolution, d’autant plus qu’il est lourd de conséquences. Une démarche clinique rigoureuse à la recherche d’éléments d’orientation permet d’adapter la demande d’examens complémentaires.

Éléments d’orientation clinique (tableau 1)

L’origine ethnique ou géographique des patients peut être utile à prendre en compte car la fréquence de certaines maladies n’est pas la même dans toutes les populations. Ainsi, la maladie d’Unverricht-Lundborg est plus fréquente en Finlande, au Maghreb ainsi que dans l’île de la Réunion tandis que la maladie de Lafora l’est plus dans le bassin méditerranéen. L’EMP liée à la gangliosidose à GM2 est plus fréquente au Portugal et dans le Sud de l’Europe. La prévalence de la DRPLA est plus importante au Japon. Certains variants de CLN ont été rapportés dans une population donnée.

Les antécédents familiaux doivent également être recueillis de façon soigneuse car ils peuvent aider au diagnostic. Une hérédité autosomique dominante ou maternelle oriente vers certaines maladies. Une histoire familiale est pratiquement toujours retrouvée dans les formes infantiles de maladie de Huntington ou de DRPLA. De même, l’existence d’une consanguinité est un argument en faveur d’une hérédité autosomique récessive.

L’âge de début et les symptômes inauguraux sont des éléments importants. Certaines maladies débutent préférentiellement à certaines périodes de la vie, comme la maladie d’Unverricht-Lundborg, la maladie de Lafora, les différents types de CLN ou le syndrome FAME, qui se manifeste surtout à l’âge adulte. Dans la maladie d’Unverricht-Lundborg, la sialidose de type 1 et le syndrome FAME, le syndrome myoclonique est souvent au premier plan. La maladie de Lafora, les CLN ou la maladie de Huntington peuvent se manifester par un déclin des performances scolaires chez un enfant ou un adolescent scolarisé. Les formes juvéniles de CLN et de maladie de Huntington débutent souvent par des troubles du comportement ou des manifestations psychiatriques (psychose, hallucinations). L’évolution démentielle est au premier plan dans la neuroserpinose.

La nature des crises épileptiques peut également orienter vers certaines maladies comme les crises occipitales de la maladie de Lafora ou les longues phases toniques des formes adultes de CLN. La photosensibilité est très caractéristique dans la CLN alors qu’elle est absente dans la sialidose.

Les atteintes neurologiques, neuromusculaires ou neurosensorielles associées sont également un élément d’orientation. Dans les maladies de la chaîne respiratoire, il existe souvent une atteinte sensorielle (surdité, dégénérescence rétinienne, maculaire ou du nerf optique), une myopathie ou une neuropathie périphérique de sévérité variable. La dégénérescence rétinienne avec « macula rouge cerise » est caractéristique de la sialidose et la dégénérescence maculaire est fréquente dans les CLN. Si la paralysie supranucléaire horizontale évoque la maladie de Gaucher, une atteinte oculomotrice peut également être présente dans les maladies de la chaîne respiratoire. Une choréo-athétose ou un syndrome parkinsonien sont en faveur de la maladie de Huntington ou de la DRPLA.

Enfin, les atteintes extraneurologiques associées à certaines maladies doivent être recherchées. Il s’agit par exemple des atteintes rénales qui orientent vers le syndrome myoclonus insuffisance rénale, de l’hépatosplénomégalie qui n’est parfois objectivée qu’à l’échographie dans la maladie de Gaucher ou des lipomes cervicaux qui peuvent être retrouvés dans le syndrome MERRF.

Tests de confirmation diagnostique (tableau 2)

La confirmation du diagnostic étiologique peut être apportée par les études biochimiques, l’histologie, la biologie moléculaire ou la combinaison de plusieurs de ces approches.

Dans le cas des maladies métaboliques liées à la perturbation d’une fonction enzymatique, la mise en évidence du déficit correspondant dans le tissu approprié permet de confirmer le diagnostic. Il peut être préalablement évoqué par l’accumulation de molécules du métabolisme intermédiaire, comme les oligosaccharides sialylés urinaires dans la sialidose. La mise en évidence d’une hyperlactacidémie ou d’une hyperlactacidorrachie associée à une augmentation du rapport lactates/pyruvate ainsi que d’une anomalie du cycle redox est en faveur d’une maladie de la chaîne respiratoire mitochondriale, mais leur absence ne permet pas pour autant d’exclure ce diagnostic.

Les études histologiques demeurent d’un grand intérêt dans les CLN, en dehors des types 1 et 2. Elles visent à mettre en évidence les inclusions caractéristiques en microscopie électronique au niveau d’un prélèvement cutané, rectal ou cérébral, l’aspect des lésions permettant d’orienter les études moléculaires. La mise en évidence de corps de Lafora, contenant des dépôts de polyglucosan, un dérivé anormal du glycogène, au niveau des glandes sudoripares est un argument important en faveur du diagnostic mais ce n’est plus un préalable indispensable à l’étude moléculaire. Enfin, si l’aspect de fibres rouges déchiquetées (ragged-red fibers), correspondant à une prolifération mitochondriale sous-sarcolemnique, oriente vers le syndrome MERRF ou une forme proche de maladie de la chaîne respiratoire mitochondriale, leur présence est inconstante.

Enfin, la disponibilité croissante des techniques de génétique moléculaire permet un diagnostic étiologique précis dans un grand nombre de cas. L’étude moléculaire est effectuée d’emblée devant une suspicion de maladie d’Unverricht-Lundborg à la recherche de l’expansion du dodécamère (motif de 12 nucléotides), caractéristique de cette affection, ainsi que des mutations ponctuelles de la séquence codante du gène CSTB [9]. Dans la maladie de Lafora, l’étude des gènes EMP2A et NHLRC1/EPM2B est nécessaire car il n’y pas de différence phénotypique nette entre ces deux formes [10]. Le syndrome MERRF est classiquement lié à des mutations de l’ARN de transfert de la lysine codé par le génome mitochondrial, mais d’autres mutations peuvent être recherchées en fonction de l’orientation clinique. Le diagnostic de maladie de Huntington ou de DRPLA est confirmé par la mise en évidence de l’expansion de triplets CAG du gène correspondant.

Tableau 2 Tests de confirmation diagnostique des épilepsies myocloniques progressives

Maladie

Méthodes de confirmation du diagnostic

Tissu/fluide

Maladies héréditaires du métabolisme

Sialidose

  • Excrétion des oligosaccharides sialylés
  • Activité enzymatique (α-neuraminidase ou déficit associé en β-galactosidase si galactosialidose)


  • Urines
  • Leucocytes ou fibroblastes en culture


Gaucher type III

  • Activité enzymatique (glucocérébrosidase)
  • Myélogramme (cellules de Gaucher)


  • Leucocytes ou fibroblastes en culture
  • Moelle


Gangliosidose à GM2

Activité enzymatique (hexosaminidase B)

Leucocytes ou fibroblastes en culture

Céroïde-lipofuscinoses (CLN)

  • Activité enzymatique : PPT1 (palmitoyl protein thieostérase 1) pour CLN1 et TPP1 (tripeptidyl peptidase 1) pour CLN2
  • Microscopie électronique (inclusions) et biologie moléculaire pour les autres types


  • Leucocytes, fibroblastes en culture
  • Biopsie cutanée, rectale, cérébrale


MERRF

  • Histologie (ragged-red fibers)
  • Recherche des mutations ciblées de l’ADN mitochondrial : tRNALys majoritairement


  • Muscle
  • Sang, fibroblastes, muscle


Autres types d’EMP

Lafora

  • Mutations des gènes EPM2A et NHLRC1/EPM2B
  • Histologie (corps de Lafora)


  • Sang (ADN)
  • Peau au creux axillaire (glandes sudoripares)


Unverricht-Lundborg

Expansions du dodécamère et mutations ponctuelles du gène CSTB

Sang (ADN)

Maladie de Huntington

Nombre de triplets CAG du gène IT15

DRPLA

Nombre de triplets CAG du gène DRPLA

Neuroserpinose

Mutation du gène SERPIN1

EMP et insuffisance rénale

Mutations du gène SCARB2/LIMP2

EMP à début précoce [7]

Mutations du gène KCTD7

MERRF : myoclonic encephalopathy with ragged-red fibers ; DRPLA : dégénerescence dentato-rubro-pallido-luysienne (dentatorubral-pallidoluysian atrophy).

Conclusion

La combinaison de l’histoire familiale, de l’histoire de la maladie et de l’examen clinique, comprenant la recherche d’une atteinte extraneurologique associée, permet de guider la recherche étiologique. Les progrès de la génétique moléculaire apportent la confirmation du diagnostic chez une proportion croissante des patients, ce qui a des conséquences en termes de pronostic, d’adaptation de la prise en charge et de conseil génétique.

Références

1 Genton P, Malafosse A, Moulard B, et al. Les épilepsies myocloniques progressives. In : Roger J, Bureau M, Dravet C, Genton P, Tassinari CA, Wolf P, eds. Les syndromes épileptiques de l’enfant et de l’adolescent (4e édition). Paris : John Libbey Eurotext, 2005 : 441-66.

2 Magaudda A, Ferlazzo E, Nguyen VH, Genton P. Unverricht-Lundborg disease, a condition with self-limited progression: long-term follow-up of 20 patients. Epilepsia 2006 ; 47 : 860-6.

3 Bassuk AG, Wallace RH, Buhr A, et al. A homozygous mutation in human PRICKLE1 causes an autosomal-recessive progressive myoclonus epilepsy-ataxia syndrome. Am J Hum Genet 2008 ; 83 : 572-81.

4 Shahwan A, Farrell M, Delanty N. Progressive myoclonic epilepsies: a review of genetic and therapeutic aspects. Lancet Neurol 2005 ; 4 : 239-48.

5 Gourfinkel-An I, Duyckaerts C, Camuzat A, et al. Clinical and neuropathologic study of a French family with a mutation in the neuroserpin gene. Neurology 2007 ; 69 : 79-83.

6 Badhwar A, Berkovic SF, Dowling JP, et al. Action myoclonus-renal failure syndrome: characterization of a unique cerebrorenal disorder. Brain 2004 ; 127 : 2173-82.

7 Van Bogaert P, Azizieh R, Désir J, et al. Mutation of a potassium channel-related gene in progressive myoclonus epilepsy. Ann Neurol 2007 ; 61 : 579-86.

8 Carr JA, van der Walt PE, Nakayama J, et al. A novel form of progressive myoclonus and epilepsy. Neurology 2007 ; 68 : 1382-9.

9 Kälviäinen R, Khyuppenen J, Koskenkorva P, et al. Clinical picture of EPM1-Unverricht-Lundborg disease. Epilepsia 2008 ; 49 : 549-56.

10 Lohi H, Turnbull J, Zhao XC, et al. Genetic diagnosis in Lafora disease. Genotype-phenotype correlations and diagnostic pitfalls. Neurology 2007 ; 68 : 996-1001.

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